Hydroxyurée 15

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NCBI Bookshelf. Un service de la National Library of Medicine, National Institutes of Health. Segal JB, Strouse JJ, Plage MC, et al. Hydroxyurée pour le traitement de la drépanocytose. Rockville (MD): Agence pour la recherche en santé et de la qualité (US); 2008 fév (Rapports Evidence / évaluations des technologies, n ° 165.) Hydroxyurée pour le traitement de la drépanocytose. Rapports Evidence / évaluations des technologies, n ° 165. Segal JB, Strouse JJ, Plage MC, et al. 1. Introduction Drépanocytose La drépanocytose est une maladie génétique qui diminue l'espérance de vie de 25 à 30 ans et touche environ 80.000 Américains. 1, 2 maladie drépanocytaire se réfère à un groupe de troubles dans lesquels les globules rouges subit falciformation lorsque désoxygénée. L'existence de ces cellules de forme anormale a été signalée pour la première en 1910, lorsque Herrick décrit leur présence dans un étudiant en médecine dentaire noir. L'anomalie a ensuite été identifié comme étant le résultat d'un échange de la valine d'acides aminés pour la glutamine dans la chaîne globine de la molécule d'hémoglobine. Cette hémoglobine anormale devient polymérisée, ce qui provoque le globule sanguin rouge pour prendre une forme de faucille et en faisant la cellule à la fois rigide et fragile. Ces cellules déformées obstruent les vaisseaux sanguins et peuvent perturber le fonctionnement des cellules endotheliales, conduisant à l'hypoxie tissulaire et des complications cliniques. Les globules rouges fragiles ont une durée de vie nettement courte, conduisant au développement de l'anémie et la libération de l'hémoglobine libre dans la circulation, un phénomène qui est également préjudiciable à l'endothélium. L'anémie falciforme terme se réfère à la maladie qui se produit chez les patients qui sont homozygotes pour la mutation Hb S (maladie SS). Il y a plusieurs autres mutations d'hémoglobine qui, lorsqu'il est présent sous forme hétérozygote avec une mutation Hb S, conduisent à la même maladie, mais présentent un phénotype plus doux. Le plus commun de ces autres génotypes sont Hb maladie SC, thalassémie à hématies falciformes, et Hb maladie SD. Il y a une grande variabilité dans l'évolution clinique de ces diverses conditions, et il est pas rare que les patients avec ces Hb variantes à l'expérience des événements douloureux fréquents et les complications de la vie en danger. Caractéristiques cliniques Les patients ayant une expérience de la maladie falciforme des cellules à la fois la douleur chronique et épisodique et ont une qualité de vie réduite. 3 crise douloureuse est la raison la plus courante pour l'utilisation des services d'urgence par les patients atteints de la maladie drépanocytaire. 4 La physiopathologie d'une crise douloureuse est pas tout à fait claire, et ses déterminants sont incertains. Certains patients ont des crises fréquentes et une incapacité grave, alors que d'autres sont capables de mener une vie relativement normale. Une grande partie de ce que nous avons appris sur l'incidence des complications chez les personnes atteintes de la drépanocytose vient de l'étude coopérative de la Drépanocytose (CSSCD). 5 (Voir la liste des acronymes.) Cette étude financée par le gouvernement fédéral, qui a débuté en 1979, était une vaste étude prospective multi-institutionnelle de l'évolution clinique de la maladie drépanocytaire. Dans cette étude, la fréquence des crises douloureuses était variable: 0,8 épisodes par année-personne pour l'anémie falciforme, 1,0 épisodes par année-personne pour Hb S le taux global d'hospitalisations pour crise était de 57 admissions par 100 ans d'observation. 7 syndrome thoracique aigu est la cause la plus fréquente de décès et d'hospitalisation chez les patients atteints d'anémie falciforme. 8 Dans une vaste étude multicentrique du syndrome thoracique aigu, la définition de travail a été une nouvelle infiltration pulmonaire chez un patient souffrant de douleurs à la poitrine, avec une température supérieure à 38,5 ° C et tachypnée, respiration sifflante ou toux. 8 Dans l'étude en Californie, le taux de syndrome thoracique aigu d'incidence était de 14 pour 100 ans d'observation. 7 Dans le CSSCD, syndrome thoracique aigu se sont produits dans près de 30 pour cent des 3.751 patients. Son incidence était la plus élevée chez les patients atteints de la maladie Hb SS (12,8 pour 100 patients-années). 9 L'AVC est une autre conséquence grave de la maladie drépanocytaire et on voit plus souvent chez les enfants que les adultes. Dans le CSSCD, la prévalence de l'AVC était de 4 pour cent chez les personnes ayant une maladie Hb SS, avec une incidence de 0,61 pour 100 patients-années. 5 Les enquêteurs ont noté que la course a été associé à tous les génotypes communs. Dans l'étude Powars 7 en Californie, 11 pour cent des patients avaient subi un accident vasculaire cérébral. Les enfants qui ont subi un AVC ou qui sont à risque d'accident vasculaire cérébral (tel que déterminé par Doppler transcrânien [TCD] vitesse d'écoulement) sont généralement traités avec un régime de transfusion prophylactique chronique. Une autre complication de la maladie drépanocytaire qui affecte la qualité de vie des patients est le développement d'ulcères de jambe. Dans l'étude Powars 7, 14 pour cent des patients ont souffert de cette complication. Dans le CSSCD, 25 pour cent des patients avaient des ulcères de jambe. 5 Les personnes atteintes de la maladie Hb SS ou 0 thalassémie Hb sont plus à risque de développer des ulcères de jambe que sont ceux avec d'autres génotypes. 10 Les ulcères se produisent généralement entre les âges de 10 et 50 ans et sont plus fréquents chez les hommes que chez les femmes. 5 La thérapie est favorable, impliquant des soins locaux de l'ulcère, mais beaucoup de ces ulcères deviennent chroniques. Traitements établis La plupart des traitements offerts aux patients atteints de la drépanocytose sont favorables et font peu pour changer la pathophysiologie sous-jacente de la maladie. Ces mesures de soutien comprennent l'utilisation de la prophylaxie de la pénicilline chez les enfants pour prévenir les infections à pneumocoques, les vaccinations de routine, et l'hydratation et de la thérapie narcotique pour traiter des événements douloureux. Certains traitements, tels que la thérapie de la pénicilline, ont amélioré à la fois la qualité de vie et à la survie. 11 Les transfusions sont souvent utilisés pour augmenter la capacité du sang à transporter l'oxygène et de diminuer la concentration des cellules avec une hémoglobine anormale. Chez les patients avec répétées, de graves complications de la drépanocytose, les transfusions simples ou échanger des transfusions sont souvent utilisés pour préserver la fonction des organes et prolonger la vie. Dans l'étude multicentrique regardant le traitement du syndrome thoracique aigu, 72 pour cent des patients ont reçu des transfusions de globules rouges pour traiter cet événement aigu. 8 Comme mentionné ci-dessus, les enfants ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral sont traités avec la thérapie transfusionnelle chronique. 12 En dépit de l'utilité de la transfusion chronique, ses effets à long terme comprennent la surcharge en fer, ce qui peut endommager le foie. À l'heure actuelle, l'hydroxyurée est le seul traitement modificateur de la maladie approuvé pour la drépanocytose. Par conséquent, il y a un grand intérêt dans la compréhension plus sur son utilisation dans le traitement de patients avec ce groupe de troubles. Une brève histoire de l'hydroxyurée L'hydroxyurée a été synthétisé en 1869 en Allemagne par Dressler et Stein. 13 Un siècle plus tard, la phase I et II des essais a commencé à tester l'innocuité de ce médicament chez les humains atteints de tumeurs solides. Il a été d'abord été approuvé par la FDA en 1967 pour le traitement des maladies néoplasiques. 14 Dans les années suivantes, les essais cliniques ont démontré l'efficacité de ce médicament pour le traitement de la LMC, le psoriasis et la maladie de Vaquez. Bien qu'il y ait eu des reformulations de ce médicament, il n'y avait aucune révision d'étiquetage jusqu'en 1996. En Février 1998, l'hydroxyurée a reçu une nouvelle indication, pour le traitement de la drépanocytose. 15 Il est approuvé pour une utilisation dans la réduction de la fréquence des crises douloureuses et le besoin de transfusions sanguines chez les patients adultes atteints de crises douloureuses modérées à sévères récurrentes (généralement au moins trois au cours des 12 mois précédents). L'hydroxyurée est également approuvé pour une utilisation dans le traitement du mélanome, la LMC résistante, et récurrent, métastatique, ou cancer inopérable de l'ovaire. Mécanisme d'action Le mécanisme précis par lequel l'hydroxyurée produit ses effets variés est inconnue. Les dosages effectués dans des systèmes bactériens exempts de cellules ont montré que la cible est l'enzyme ribonucleotide reductase, l'hydroxyurée agissant comme un radical libre qui est spécifique pour les groupes tyrosyle de cette enzyme. 16 ribonucleotide reductase est essentielle pour l'acide désoxyribonucléique (ADN), et son inhibition par les résultats d'hydroxyurée dans la phase S arrêt du cycle cellulaire. D'autres mécanismes peuvent être responsables du fait que ce médicament agit en tant que sensibilisateur de rayonnement, l'inhibition de la réparation de l'ADN endommagé. L'efficacité de l'hydroxyurée dans le traitement de la maladie drépanocytaire est généralement attribuée à sa capacité à stimuler les niveaux d'hémoglobine fœtale (Hb F, 2). Cela permet de réduire la concentration de l'hémoglobine S dans une cellule résultant en moins de polymérisation de l'hémoglobine anormale. Cependant, les mécanismes par lesquels il augmente Hb F ne sont pas claires. Les premières études ont suggéré que l'hydroxyurée est cytotoxique pour les divisant plus rapidement les précurseurs érythroïdes tardifs, un effet qui conduit au recrutement de précurseurs érythroïdes précoces avec une capacité accrue pour produire Hb F. D'autres ont suggéré qu'il agit directement sur les précurseurs en retard pour les reprogrammer à produire Hb F. en variante, il peut interrompre les facteurs de transcription qui se lient sélectivement au promoteur ou régions amplificatrices autour des gènes de globine, ce qui modifie le rapport de l'Hb A à Hb F (revue à Dover et Charache). 17 Une étude récente a fourni des preuves pour un oxyde nitrique pour le mécanisme - derived Hb F induction par hydroxyurée. 18 Une autre étude a suggéré que la production augmente Hb F en inhibant la ribonucléotide. 19 En variante, il peut être bénéfique dans la maladie drépanocytaire, pour des raisons non liées à la production d'hémoglobine F, y compris sa capacité à augmenter la teneur en eau des globules rouges, de diminuer le nombre de neutrophiles et de modifier l'adhérence des globules rouges à l'endothélium. Pharmacokinetics Lorsqu'il est utilisé pour traiter la drépanocytose, l'hydroxyurée est administré par voie orale et est facilement absorbé. 15 Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 4 heures après une dose orale. Avec des doses croissantes, de manière disproportionnée plus les concentrations plasmatiques maximales moyennes et aires sous la courbe sont observées. Le médicament est distribué rapidement et largement dans le corps et se concentre dans les leucocytes et les globules rouges. Jusqu'à 60 pour cent d'une dose orale subit une conversion par les voies métaboliques qui ne sont pas encore complètement caractérisés. Une voie est probablement le métabolisme hépatique saturable, et une autre voie mineure peut entraîner la dégradation par l'uréase trouvé dans les bactéries intestinales. L'excrétion de l'hydroxyurée chez l'homme est probablement un processus rénale de premier ordre linéaire. étiquetage actuel Le dosage marqué actuel de l'hydroxyurée pour la drépanocytose appelle à l'administration d'une dose initiale de 15 mg / kg / jour sous la forme d'une dose unique, avec la surveillance du sang du patient compter toutes les 2 semaines. 15 Si les numérations globulaires sont dans une plage acceptable, la dose peut être augmentée de 5 mg / kg / jour toutes les 12 semaines jusqu'à ce que la DMT de 35 mg / kg / jour est atteint. Si le nombre de sang se situent entre la plage acceptable et la gamme toxique, la dose ne soit pas augmentée. Si le nombre de sang se trouvent être dans la gamme toxique, le traitement est interrompu jusqu'à ce que la récupération hématologique. Il peut ensuite être repris après la dose est réduite de 2,5 mg / kg / jour à partir de la dose associée à une toxicité hématologique. Le médicament peut ensuite être augmentée ou diminuée toutes les 12 semaines par incréments de 2,5 mg / kg / jour jusqu'à ce que le patient est à une dose stable qui ne résulte pas de la toxicité hématologique. Comptages considérés comme acceptables sont: les neutrophiles sont supérieures ou égales à 2500 cellules / mm 3. Les plaquettes sont supérieures ou égales à 95 000 / mm 3 de l'hémoglobine supérieure à 5,3 g / dl, et des réticulocytes supérieure ou égale à 95 000 / mm 3 si la concentration en hémoglobine est inférieure à 9 g / dl. Comptages considérés comme toxiques sont les suivantes: cellules neutrophiles inférieure à 2000 / mm 3. Les plaquettes inférieure à 80 000 / mm 3 hémoglobine inférieure à 4,5 g / dl, et de réticulocytes inférieure à 80 000 / mm 3 lorsque la concentration en hémoglobine est inférieure à 9 g / dl. 15, 20 En 1998, la FDA a émis une demande écrite d'études pédiatriques volontaires de nombreux médicaments 15; inclus sur cette liste était hydroxyurée. Il n'y a encore aucune indication pour l'utilisation de ce médicament chez les enfants. But de la preuve Rapport Dans l'essai randomisé pivot sur lequel la FDA a basé son approbation de l'hydroxyurée. les patients adultes prenant hydroxyurée ont été trouvés à avoir moins d'hospitalisations et moins d'épisodes de syndrome thoracique aigu, et ils nécessitaient moins de transfusions que ceux qui ne sont pas sur l'hydroxyurée. 21 Les auteurs ont projeté une réduction de près de 50 pour cent des hospitalisations si tous les patients admissibles à l'anémie falciforme aux États-Unis prenait hydroxyurée, avec concomitants des économies de coûts de 26 millions de dollars par an. 22 Cette étude a conduit à l'hydroxyurée de réception d'une indication de la FDA pour le traitement des patients atteints d'une maladie drépanocytaire, ainsi que le développement de la National Heart, Lung, and Blood Institute recommandations pour l'utilisation du médicament dans cette maladie. 23 Cependant, la réponse par les médecins a été cohérent avec les études publiées qui ont montré des niveaux élevés de médecins non-adhésion à une variété de guides de pratique clinique 24 et ont démontré que la pratique des médecins est lent à changer après la publication d'une étude clinique. Plus précisément, les chercheurs ont constaté que le manque de connaissance, absence d'accord avec une modalité de traitement, et le manque d'espérance de résultat affecte le respect médecin de lignes directrices. 25 Pour améliorer l'adhésion des médecins aux lignes directrices concernant l'utilisation de l'hydroxyurée et de clarifier son rôle dans le traitement des patients atteints de la maladie drépanocytaire l'Office des applications médicales de la recherche (OMAR) aux National Institutes of Health (NIH) prévu un consensus de développement NIH Conférence: Traitement hydroxyurée pour Drépanocytose, qui se tiendra en Février 2008. l'EPC de l'école de santé publique Bloomberg de l'Université Johns Hopkins (JHU) a été invité à préparer un rapport d'évidence pour cette conférence en réponse à une demande formulée par le OMAR et AHRQ. On nous a demandé d'examiner et de synthétiser les éléments de preuve sur les questions suivantes, décrites plus en détail dans les chapitres 2 et 3: 1. Quelle est l'efficacité (les résultats des études cliniques) de traitement de l'hydroxyurée pour les patients qui ont une maladie drépanocytaire? Quelle est l'efficacité (dans la pratique quotidienne) du traitement de l'hydroxyurée pour les patients qui ont une maladie drépanocytaire? Quels sont les inconvénients à court et à long terme du traitement de l'hydroxyurée? Quels sont les obstacles à l'utilisation du traitement de l'hydroxyurée (et d'autres thérapies) pour les patients qui ont une maladie drépanocytaire et quelles sont les solutions possibles? Quels sont les besoins futurs de la recherche? Notre objectif était de fournir au OMAR avec un examen complet de la littérature concernant ces questions, de sorte que ce sujet complexe peut être abordée avec les éléments de preuve disponibles.